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『他山之石』淋巴瘤诊治新进展解析——POST-ASCO/POST-LUGANO淋巴瘤会议报道

2015-08-05 医学论坛报 浙江血液界 浙江血液界

6月27日,中华医学会肿瘤学分会年会淋巴瘤专场暨POST-ASCO/POST-LUGANO淋巴瘤会议于上海国际会议中心召开,专场会议由中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)承办,由林桐榆、朱军、石远凯、马军、高子芬教授担任主席。会议邀请国内外淋巴瘤领域数十位知名专家学者“助阵”,解读刚刚结束的美国临床肿瘤学会年会(ASCO2015,5月29日~6月1日,美国芝加哥)、国际恶性淋巴瘤会议[ICML2015,6月17~20日,瑞士卢加诺(Lugano)]以及欧洲血液学会年会(EHA2015,6月11~14日,奥地利维也纳)上的最新研究进展,结合我国相关临床研究成果,着眼临床实践中的具体问题,对淋巴瘤的诊断、治疗、研究,进行了多学科多角度的综合评述。


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高危DLBCL:诊治瓶颈与对策

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种异质性非常强的疾病。“每一例DLBCL患者均是独特的”,中山大学肿瘤防治中心林桐榆教授在报告伊始就指出,实现DLBCL的个体化治疗是真正的、甚至“超越了”的精准治疗。

DLBCL按基因表达至少可分出GCB和ABC两种亚型,而按免疫组化进行分型指导临床治疗误差较大。尽管从基因到分子乃至临床各层面都进行了研究尝试,当前仍无法非常高效地区分DLBCL患者,以给予更精准、个体化的疾病处理。

对于DLBCL的治疗,R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)仍是目前的标准方案。如何在此基础上进一步提高高危患者的疗效?林桐榆教授着重探讨了“加强诱导治疗”这一策略。


①年轻患者(尤其是GCB亚型)的治疗调整策略。

林桐榆教授作为主要研究者、30个中心参与的“提高剂量强度改善DLB CL治疗效果的前瞻性Ⅲ期随机临床研究”,纳入702例初治DLBCL患者,结果发现R-CHOP14组与R-CHOP21组的疗效相似,这与既往欧洲研究结果类似。而LNH03-2B研究显示,与标准的R-CHOP相比,R-ACVBP(利妥昔单抗、多柔比星、环磷酰胺、长春地辛、博来霉素、泼尼松)显著改善了年轻低中危患者的生存率。同时,针对双重打击淋巴瘤(DHL),目前R-EPOCH(利妥昔单抗、多柔比星、长春新碱、依托泊苷)、R-CODOXM(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤)等是较好的治疗方案。


②在老年患者,SEXIE-R-CHOP研究证实,利妥昔单抗剂量提高至500mg/m2可能会改善老年男性患者的生存。


③在诱导治疗中,是否有其他靶向药物可以挑战利妥昔单抗的地位?新的CD20、CD19、CD22和CD79抗体正在临床研究中,有可能进一步提高高危DLBCL的疗效。


④如何在R-CHOP方案中增加新的靶向药物?

以ABC亚型的DLBCL为例,bortezomib、enzastaurin、everolimus、ibrutinib、ide lalisib、lenalidomide等多种药物已经进入人们的视野。在其他类型DLBCL中,CD30阳性亚型患者在R-CHOP基础上增加brentuximab vedotin、ALK阳性亚型患者给予克唑替尼,有可能提高相关亚型的疗效。同时,PD-1、PD-L1单抗在高危患者中的治疗值得探索。


林桐榆教授将未来DLBCL可能的治疗策略概括为,初治DLBCL患者至少应分为ABC型、GCB型、DHL型和其他亚型,分别对应接受X-RCHOP、Y-RCHOP、高强度化疗方案+靶向以及Z-RCHOP(X、Y、Z分别代表不同的治疗),在治疗达到完全缓解(CR)后可再探索巩固维持治疗。



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HL:现状与进展

天津市人民医院王华庆教授从以下3个层面探讨了HL的治疗策略。

早期预后良好患者

德国GHSG HD10研究探讨了在早期预后良好的患者中减少化疗疗程[ABVD(多柔比星、博来霉素、长春新碱、达卡巴嗪)从4疗程减至2疗程]和(或)降低放疗剂量(从30Gy减至20Gy)是否可行。结果显示,治疗策略的调整对患者总生存(OS)并无显著影响,而治疗相关不良反应的减轻会使患者获益。

早期预后不良患者

对于预后不良的早期患者,HD14研究评估了增加化疗强度的可能性。结果显示,BEACOPP(博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松)强化组5年无肿瘤进展(FFTP)率(98.4%对87.7%)和无进展生存(PFS)率(95.4%对89.1%)均优于ABVD组,但前者毒性反应也增高。而H11研究发现,若给予20Gy受累野放疗(IFRT),BEACOPP基础方案优于ABVD,但在30Gy时,两组诱导方案疗效无差异。考虑到BEACOPP的毒性,H11研究结论为,4周期ABVD联合30Gy放疗可作为HL治疗的标准方案。


晚期HL的治疗问题

多数学者认为,ABVD可作为Ⅲ~Ⅳ期HL标准一线化疗方案。然而,ABVD方案也存在不尽如人意之处,如博来霉素的肺毒性、方案在特定亚组的有效性较低(如>65岁患者)、多数患者的肿瘤长期控制率不够好等。HD15研究在晚期患者中比较了不同BEACOPP方案的疗效,发现8周期BEACOPP方案在FFTP上最优。HD9研究的10年随访结果显示,与BEACOPP基础方案相比,BEACOPP强化方案可为60岁以下患者带来FF TP和OS的获益,但也引发其他继发恶性肿瘤、急性髓细胞白血病(AML)/骨髓增生异常综合征(MDS)发病升高的后果。因此,在临床实践中BEACOPP与ABVD方案的选择,仍须根据患者实际情况决定。

当前,靶向药物已经进入HL治疗研究,例如brentuximabvedotin、PD-1抑制剂nivolumab、pembro lizumab等,结果值得期待。王华庆教授认为,传统治疗与靶向治疗的结合,可能是HL治疗的未来方向。


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初治PTCL:迎来转机

北京大学肿瘤医院朱军教授在题为“初治外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的治疗进展”的报告中,解析了ASCO2015、ICML2015、EHA2015上公布的T细胞淋巴瘤(TCL)分型研究结果及问题,并结合最新临床研究以及本团队的研究和经验,分析了TCL一线治疗的进展和现状。

“TCL的治疗在近半个世纪中进步缓慢,但是终于迎来了一个可能会有些变化的阶段。”朱军教授认为,不同类型TCL存在地域和人种的差异,这一点已经成为共识,利用现有的分子病理检查技术对TCL进行分子分型,可能对未来判断预后和选择一线治疗有所帮助。对于NK/TCL,左旋门冬酰胺酶(L-Asp)作为基础治疗方案已成为首选;一线治疗有反应的患者中,一线自体干细胞移植(ASCT)是有价值的,而异体干细胞移植(Allo-SCT)的作用和地位有待进一步验证。在传统治疗方式的基础上,大量新型靶向药物治疗已经初见成效,因此,在TCL的治疗中,如何有根有据地选择不同类型、联合不同药物和机制来提供方案,是值得关注的问题;而多种治疗手段都可以与药物治疗配合,起到有效治疗肿瘤的作用,包括放疗、细胞免疫治疗等。总之,如何优化个体化治疗,是改善TCL治疗的方向,同时也是一个最大的挑战。


4

PTCL的挑战与研究策略

来自新加坡的林(Lim)教授分析了PTCL诊疗中的挑战,包括:PTCL在一线治疗中缺乏有效药物;缺乏设计、执行良好的多中心临床研究;分子流行病学和分子病理学的研究进展缓慢;缺乏诊断和治疗的靶向分子标志物;基于目前的免疫形态学和分子分型标准,近50%的PTCL不能有效分型,而被归类于“未分型(PT CL-NOS)”;极少PTCL疾病相关的基因改变被发现;即使是在有经验的病理医生中,PTCL的诊断也缺乏可重复性。

Lim教授认为,针对这一现状,未来的策略是使用高通量基因组研究技术,为更好理解TCL的发病机理和生物学基础提供可能,该技术有可能发现新的基因易位或生物标志物以确定新的分类诊断模式;此外,为设计和执行更有临床意义的PTCL相关研究,须首先建立一个强大的、临床可实施的分子分型标准,以准确鉴别组织学分型并判断预后;当然,国际合作也必不可少。

基于这一想法,Lim教授及团队试图通过基因表达印记把PTCL分为不同的预后亚组,并将相当一部分PTCL-NOS肿瘤成功重新划入现有的PTCL分型。然而,研究的局限在于,试验是在冰冻标本中进行,如何将其转化为可用于临床常见的福尔马林固定石蜡包埋标本,仍是目前的挑战之一。Lim教授在报告中还介绍了其团队进行的大量TCL相关转化及临床研究课题。



来源:中国医学论坛报



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