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滤泡性淋巴瘤转化的细胞起源

2015-10-31 Rainbow 浙江血液界 浙江血液界

滤泡淋巴瘤(FL)是最常见的惰性淋巴瘤,初诊患者中位生存可以超过10年。然而患者的预后却不尽相同,一部分患者有早期复发/进展的危险。每年有2-3%的患者会发生组织学转化为侵袭性淋巴瘤,并且这与耐药、进展及淋巴瘤相关死亡密切相关。组织学转化所变成的病理学类型与新发的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)无法鉴别。更少见的是在同一份转化的组织学标本中包含混合FL和DLBCL的不同组份(混合组织学类型),类似灰区淋巴瘤。然而转化在历史上被认为是与不良预后相关的事件,转化后治疗效果变化和生存预测需要个体化分析,因为预后取决于很多因素,比如转化时疾病范围、之前的治疗及转化的时间。


在诊断FL时预测之后的转化目前仍是一大挑战,尽管已经有很多临床参数如升高的LDH、晚期患者及高FLIPI积分,在某些但不是所有研究中,这些参数与转化风险相关。同样的,一些基因组特征已经与增加的转化风险的可能性相关。这些基因包括BCL6易位、FAS突变或者1p36.3缺失。总的来说,这些参数不能充分敏感或特异的预测出患者的转化风险以供为患者的治疗方式作出改变。


通过全基因组测序或VDJ序列重排测序发现,转化是由一个常见突变母体的克隆演进引起。反复发生的基因修饰导致在转化的演进,包括:CDKN2A缺失和/或杂合子丢失(LOH);涉及MYC的易位、增益、扩增或突变;TP53的突变、缺失和LOH;B2M和CD58的突变或缺失。加强的扩增导致细胞周期失调,缺陷DNA损伤反应和逃避免疫监视,从而获得了FL到侵袭性淋巴瘤演进的关键要素。


因此,到目前为止,在诊断FL时,我们尚无法预测出FL的早期转化,并且我们对滤泡淋巴瘤的生物学转化行为知之甚少。在本研究中,研究者纳入了一组126例诊断为FL的病理标本,分别来自于40例发生转化(<5年)及86例5年未发生转化的患者。另外,研究者纳入了155例转化的FL患者(TFL),包括114例可以追寻到成对样本的患者,他们有不同时段可评估的常规生物学标记、转化后的预后及TFL的分子学亚型。研究者发现,IRF4表达是一个预测早期转化的独立因素(HR 13.3,P<.001)。研究者同样发现,转化时混合组织学类型提示预后良好。此外,采取用以分析DLBCL细胞起源的Lymph2Cx数字基因表达分析技术分析110例DLBCL样TFL患者发现,大部分病例(80%)为GCB样亚型,也有相当一部分病例为ABC样亚型(16%)。ABC亚型通常BCL2易位阴性并且是从BCL2易位阴性和/或IRF4表达的FL细胞转化而来。这项研究证明了TFL的分子学异质性及其与初发FL的关系。



Lymph2Cx assay in 107 TFL cases with DLBCL morphology. (A) Heatmap showing the relative expression of 20 genes (8 genes that are overexpressed in ABC-DLBCL, 5 housekeeping genes, and 7 genes that are overexpressed in GCB-DLBCL). (B) Pie charts showing the relative proportions of ABC and GCB large cell lymphoma in TFL and de novo DLBCL, respectively. (C) Kernel density plot of the distribution of the LPS in molecular subtypes of TFL and de novo DLBCL, respectively. mRNA, messenger RNA.



全文链接:http://www.bloodjournal.org/content/126/18/2118

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