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BLOOD:结合病例学习高嗜酸性粒细胞综合征分类及治疗

2015-11-10 丁香园 浙江血液界 浙江血液界

美国国立卫生研究院 Amy D 博士对高嗜酸性粒细胞综合征(HESs)的分类及治疗进行综述,发表于近期的 BLOOD 上。


高嗜酸性粒细胞综合征(HESs)是一种罕见的疾病,患者外周血嗜酸性粒细胞 ≥ 1.5×109/L,并出现不能用其他原因解释的,最终可证实是嗜酸性粒细胞增多导致的终末器官损害。


HESs 临床表现多样,可为特发性,也可由多种相关基础疾病导致,包括过敏、风湿性疾病、感染、肿瘤等。

在 HESs 中,嗜酸性粒细胞增多的病因可为原发性(髓系),继发性(淋巴细胞驱动),或不明。

对于大部分类型的 HESs 来说,糖皮质激素仍是一线治疗药物,但是酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体等新药的广泛应用,将必然改变 HESs 治疗方案的选择。


本综述介绍了最新的根据所用治疗方案对疑有 HES 患者进行分类的方法,并讨论了传统药物及新药对于管理该病患者的作用。

定义

轻度外周血嗜酸性粒细胞增多的定义为,绝对嗜酸性粒细胞计数(AEC)介于 0.5-1.0×109/L,该现象很常见,人群中发生率 3%-10%。常见的原因为特应性疾病、哮喘,药物过敏,寄生虫感染。

与之相反,外周血高嗜酸性粒细胞增多(HE)则较为罕见,患者 AEC ≥ 1.5×109/L,一旦发生,应分析嗜酸性粒细胞升高的基础病因,并寻找细胞浸润导致终末器官受损的证据,以便及时确诊 HESs。

组织 HE 的定义是(1)骨髓中,嗜酸性粒细胞占所有有核细胞比例>20%(2)经有经验的病理医师证实,明显地嗜酸性粒细胞组织浸润(3)来自嗜酸性粒细胞的蛋白广泛沉积于细胞外组织,并被免疫组化结果证实。


HES 这一术语已应用超过 40 年,Hardy 及 Anderson 首次将其用于描述 3 名嗜酸性粒细胞显著增多伴心肺嗜酸性粒细胞浸润的患者。

随着诊断技术的提高,现在能够找到过去原因不明的 HES 患者病因,而更多有效治疗手段的应用也显著的降低了接受早期治疗 HES 患者的发病率和死亡率(在出现不可逆性并发症前)。

针对上述情况的出现,WHO 5 个共识小组及许多专家推荐使用最新的 HES 定义及分类系统。

但仍存有两项争议:在宽泛的 HES 分类中,是否应该包含病因明确的嗜酸性粒细胞疾病,若包含此类疾病,则哪一类疾病应该包含在内;如何定义嗜酸性粒细胞终末器官损害。

为了满足本篇综述的目的,作者应用 HES 宽泛的定义,即外周血 HE(AEC ≥ 1.5×109/L)且出现嗜酸性粒细胞增多所致的临床表现或组织 HE 伴外周嗜酸性粒细胞增多(AEC 超过实验室正常参考值下限)。

原因明确的嗜酸性粒细胞疾病,例如血小板源性生长因子受体相关的骨髓增殖性肿瘤(PDGFRA 相关性 MPNs)及寄生虫感染所致的嗜酸性粒细胞心机纤维化,应包含于 HES 的定义之中,旨在强调这组疾病的临床表现区别于其他特发性 HES。


病例

患者为 42 岁女性,既往体健,因两月来疲劳持续加重而送入急诊室,体重增加,劳力性呼吸困难,干咳及端坐呼吸。

患者呼吸急促,心率增快,不伴发热。体格检查发现明显的右下肺湿罗音,双侧肢体外周性水肿。实验室检查提示白细胞增多达 15.7×109/L,嗜酸性粒细胞比例升高达 51%(AEC,8.0×109/L)。

X 胸部平片显示右下肺浸润。超声心动图提示全心室壁运动减弱,射血分数降低至 40%,左心尖肥厚不伴血栓。未检测血清肌钙蛋白。


HES 患者的初始治疗方法

无论 HE 由何种病因引起,都可产生严重的致命并发症,包括心脏受累、血栓及神经系统病变。

尽管一些临床及实验室发现与该侵袭性疾病相关,并通常提示预后较差。

如 AEC>100.0×109/L,出现充血性心力衰竭的体征,表现出骨髓增殖性肿瘤的特点(脾大、外周血出现骨髓原始细胞、血清 B12 伴或不伴类胰蛋白酶升高),糖皮质激素耐药。但目前尚无可提示疾病进展的特异性生物学标志物。

因此,开始初始紧急治疗的决定,应依据病情的轻重缓急及迅速进展的风险大小来做出。

当病情危及生命时,应立即应用糖皮质激素治疗。根据病情轻重,糖皮质激素推荐剂量范围为 1 mg/kg 泼尼松至 1 g 甲强龙。对于急性起病或胃肠道受累的症状体征的患者,应静脉给药以保证足够剂量的药物吸收。

若患者有粪类圆线虫的暴露史,则应同时接受经验性伊维菌素治疗(200 mg/kg 口服两日)来预防糖皮质激素相关的感染综合征。

尽管在开始糖皮质激素治疗前,要尽可能收集有价值的诊断性资料,但不应在症状和体征加重时延误治疗。

如果在接受糖皮质激素治疗 1-2 日后,嗜酸性粒细胞计数及症状没有得到改善,应立即加用第二种药物来迅速降低嗜酸性粒细胞计数。

为了尽最大可能提高缓解率,二线药物的选用应遵循临床表现的特征。例如甲磺酸伊马替尼适用于大多数怀疑有骨髓增殖性疾病的患者,但对于淋巴细胞诱导的 HES 患者可能无效。

环磷酰胺对嗜酸性粒细胞血管炎有效,但用于 PDGFRA-相关 MPN 患者。为降低激素耐药患者的细胞计数而采用的药物包括大剂量羟基脲,长春新碱及美泊利单抗(人源化抗 IL-5 单抗)。

病例(续上)

予患者甲强龙 1 g 静注一剂后,嗜酸性粒细胞增多下降(AEC, 0.0×109/L)。七天后,患者转入三级监护中心期间未接受治疗,对患者再次评估,包括第二次超声心动图及心肌活检,结果显示左心室血栓及肺动脉高压,心肌无炎症。

予患者低分子肝素,嗜酸性粒细胞计数升高作为血液学指标参考(AEC, 8.9×109/L)。

骨髓检查提示细胞增多(60%),其中嗜酸性粒细胞占 29%,网状纤维 3+,肥大细胞>10%(25% 为纺锤形)。

核型正常,荧光原位杂交(FISH)显示 FIP1L1-PDGFRA、BCR-ABL1 及 TEL-PDGFRB 均为阴性。T 细胞受体及免疫球蛋白重链(IgH)重排检测显示为多克隆性,流式细胞术未检测到异常 T、B 淋巴细胞群。

血清 B12 及类胰蛋白酶水平正常范围。患者接受静注甲强龙 1 g,并在疑诊断为特发性 HES 后接受每日口服泼尼松 80 mg。

HE/HES 的临床类型

2005 年 HES 治疗国际共识会议上提出的分类方案,根据临床特点将 HES 患者分为 6 组便于医师选择治疗方案。

该方案在 2010 年得到修订,病因和各治疗方法疗效之间的关系不断被明确,分类方案也在不断改进。

本文介绍了 HES 的 6 个临床类型:骨髓增殖异常型 HE/HES(M-HE/M-HES),异常 T 淋巴细胞型 HE/HES(L-HE/L-HES),重叠型 HES,伴随型 HE/HES,家族型 HE/HES, 以及特发性 HES。意义未明型 HE(HEUS)也有论及。

由于 HES 没有一个普遍接受的定义,且存在转诊偏倚(例如,血液科医师更容易发现 M-HES),上述类型在总体人群中的相对频率很难确定。



尽管如此,来自多中心的数据以及本文作者的一项包含 307 例连续患者的队列研究中显示,原因不明的 HE 患者中,在排除可治愈的继发性原因后,M-HES(包括 PDGFRA 相关 MPN)及 L-HES 分别占 10% 和 20%。

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骨髓增殖性异常型 HE/HES(M-HE 或 M-HES;HE 或 HES 证实或疑有克隆性嗜酸性粒细胞受累)

尽管长期以来人们就认为部分 HES 与嗜酸性粒细胞白血病有关,但在酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼问世之后,人们才意识到区分出 M-HE/HES 患者的重要性。

此前有研究表明,一组男性患者在接受伊马替尼治疗后,疗效显著。该组患者疾病具有侵袭性并表现出骨髓增殖性疾病过程的特征(例如,嗜酸性粒细胞发育异常,外周血出现髓系前体细胞,贫血,血小板减少,脾大,血清 B12、类胰蛋白酶水平升高,出现非典型肥大细胞)。

伊马替尼作用于HES的主要效应器最终被发现,其定位于染色体 4q12 的中间性缺失,由此导致了持续地产生活性融合酪氨酸激酶 FIP1L1-PDGFRA,该激酶可通过 FISH 及 RT-PCR 在血液或骨髓样本中检测到。

其他一些伊马替尼敏感性 PDGFR 融合蛋白,包括点突变 KIF5B-PDGFRA、ETV6-PDGFRB 及 PDGFRA,也被报道发现于具有 HES 临床特征的患者,然而并不常见。

克隆性嗜酸性粒细胞增多症被划定为非特指的慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL-NOS),可发生于多种其他骨髓增殖性疾病,包括 816V KIT 阳性的系统性肥大细胞增多症及 FGFR1 或 JAK2 重排的混合淋巴系/髓系肿瘤。嗜酸性粒细胞增多所致的终末器官受损可能出现,但不普遍。

虽然作用于非伊马替尼效应位点的新型抑制剂对一些患者有效(据报道,ruxolitinib 治疗 2 例具有 PCM1-JAK2 基因的嗜酸性粒细胞增多患者有效),识别这些与 HES 有关的突变和染色体重排也十分重要,但因这些异常位点有着各自的治疗方案,因此未在本文中讨论。

尽管有极个别证实存在克隆性异常的患者可完全没有症状和其他临床表现,但尚无文献数据支持不对这些患者进行治疗。因此,他们的治疗方案应与其存在相同细胞遗传学及分子学异常的有症状患者相同。

最后,另有一些患者临床和实验室检查特点有别于 PDGFRA 相关 MPN,他们没有发现分子学或细胞遗传学异常,因此未达到急性白血病或 CEL-NOS 的标准。这些患者可能存克隆性嗜酸性粒细胞(或特发性 M-HES)增多,病程常呈侵袭性,但对伊马替尼治疗有效。

上述 HES 的定义,主要是根据临床和实验室特点来进行描述的,这些特点可预测疗效和预后,在此背景下,HES 患者的定义也比较宽泛(ACE ≥ 1.5×109/L,单纯嗜酸性粒细胞增多或组织 HE 伴血液嗜酸性粒细胞增多所致的临床表现)。分子学及细胞遗传学异常的存在,常结合在一起影响患者结局。

此定义与通行 WHO 指南既有不同也有交叉,定义根据分子学、遗传学、组织病理学及选定的临床标准,将髓系及淋巴系肿瘤患者也包含于 HES 之中。

因此,同时具有 HES 和髓系增殖性特点的患者可能会归入髓系肿瘤(CEL-NOS,PDGFRA、PDGFRB、FGFR1 相关性髓系肿瘤,非典型慢性髓系白血病),髓系增殖性疾病(不能分类的髓系增殖性肿瘤,系统性肥大细胞增多伴嗜酸性粒细胞增多),特发性 HES。


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淋巴细胞变异型 HE/HES(L-HE 或 L-HES;证实为克隆或表型异常淋巴细胞群产生细胞因子诱导嗜酸性粒细胞增多的 HE 或 HES)

50 年前,自从报道了第一例 HES 患者存在分泌 IL-5 的克隆性 CD3-CD4+T 细胞群的扩增,人们就开始认识到淋巴细胞恶性肿瘤和嗜酸性粒细胞增多之间的关联。随后以后出现了一系列有关 L-HES 患者的报道。

尽管 L-HES 是排除特发性 HES 诊断的一项标准,在 2008 年 WHO 的指南中 L-HES 列为未分类。

L-HES 在男性和女性中发病率相同,其特征为易出现皮肤和软组织病变,血清 IgE、thymus、活性调节性趋化因子水平升高。

L-HES 通常为惰性,但仍有 5-25% 的患者在数年后进展为淋巴瘤/白血病。具有异常或克隆性淋巴细胞群而无任何临床表现(L-HE)的患者,通常被划定为 HEUS 之中。

发作性血管性水肿及嗜酸性粒细胞综合征(EAE;Gleich’s 综合征)是 L-HES 的一种独特亚型,该亚型患者周期性发作血管性水肿及荨麻疹,周期为每 28-32 天。

常伴随血清 IL5 水平升高及显著的嗜酸性粒细胞升高,上述临床表现在未经治疗的情况下,可在间歇期自行消失。

尽管大部分(并非全部)的 EAE 患者存在克隆性 CD3_CD4+T 细胞群,但最新数据显示 EAE 是一种多向(multilineage)疾病,包括周期性的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞及多种细胞因子和区划因子升高。血清 IgM 升高也是其特征之一。

由于该疾病极端罕见,目前仍无最佳治疗方案。


1
重叠型 HES(病变严格局限于单个器官系统的嗜酸性粒细胞疾病,伴外周血嗜酸性粒细胞增多>1.5×109/L)

虽然对嗜酸性粒细胞胃肠道疾病、嗜酸性粒细胞哮喘、嗜酸性粒细胞皮炎等单器官嗜酸性粒细胞疾病和多系统受累的 HES 进行区分具有挑战性,尤其当二者外周血嗜酸性粒细胞显著增多时(因此应用术语重叠型 HES),但鉴别这两种疾病对于治疗方案的选择十分重要。

例如,无论孤立性嗜酸性粒细胞食管炎患者是否有 AEC,要素饮食和吞咽氟替卡松都是有效的治疗方法,但这些治疗手段却不能延缓多系统 HES 疾病的进展。

嗜酸性粒细胞肉芽肿伴多发性血管炎(EGPA;ChurgStrauss 综合征)是一种特殊类型的交叠型 HES,其病理生理学基础也为嗜酸性粒细胞浸润单一器官,即中小血管壁,但该疾病多器官受累,并出现与其他伴随哮喘和鼻窦炎 HES 不同的临床和实验室特点。

上述结论对于 30-40% 的 EGPA 是正确的,这些患者通常可检测到抗中性粒细胞胞浆抗体。

虽然糖皮质激素均为治疗 EGPA 和 PDGFRA 阴性 HE 的推荐初始治疗方案,但剂量、用药时间和二线治疗方案的选择都是不同的。


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伴随型 HE/HES(在一组诊断确定的疾病中,嗜酸性粒细胞>1.5×109/L,这其中患者由于嗜酸性粒细胞增多,受到影响的一个亚组)

HE/HES 可使多种临床诊断变得复杂。在一些病例中,例如寄生虫感染,病因很容易确定,治疗可以只针对基础病因,而没有直接作用于嗜酸性粒细胞增多。在这些病例中,成功治疗 HE/HES 可证明嗜酸性粒细胞增多为继发性。

在另一些病例,例如结节病或 IgG4 相关性疾病,诊断是基于临床特点和病理学结果,而包含糖皮质激素和其他药物的治疗方案具有抗嗜酸性粒细胞增多作用,从而混淆了伴随型和特发性 HES 的区别。


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家族性 HE/HES

某些家族性嗜酸性粒细胞疾病,如嗜酸性粒细胞食管炎相对常见,发病原因包含了环境和遗传因素。与此相反,家族性多系统 HES 则极为罕见。

HE 为常染色体显性遗传病,在一个大家庭中,定位于 5q31-33 染色体。 值得注意的是, 尽管该家族的两名成员患 HES, 且发生了心内膜心肌纤维化及神经病变等致死性并发症,但即使携带致病基因,家族中的大部分成员终生不会出现症状。


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特发性 HES

一些病例报告指出,在综合评估之后,仍有 50%HES 患者不能归为上述任何一种类别,此类患者为特发性 HES。

未经治疗的情况下,无症状或无终末器官受累表现的持续性 HE 患者,通常用意义未明 HE(HEUS)这一术语描述,该术语用以强调无症状和有症状 HE 患者治疗方法的不同。

尽管一些患者具有与嗜酸性粒细胞增多的髓系增殖性疾病一致的临床特点及遗传学异常,从而被排除于 HEUS 诊断之外,但克隆性或异常的淋巴细胞群可存在于这些 HEUS 患者,这些异常似乎与疾病进展无关。应该询问所有怀疑为 HEUS 的患者的家族史。


病例(续上)

随着泼尼松的减量,患者呼吸困难及下肢水肿加重。泼尼松 20 mg 每日时,ACE 为 6.5×109/L。

再次行超声心动图及心脏核磁共振显示,持续存在的左心室血栓含有纤维成分,已充满三分之一心腔,并出现中度二尖瓣狭窄。骨髓活检同上次比较未改变。

尽管应用包含甲磺酸伊马替尼(每日口服 300 mg 连续四周)和干扰素-α(每日皮下注射 3 百万单位连续四周)的贯序试验疗法,嗜酸性粒细胞增多及症状无改善。

一般治疗方法

如前述,任何治疗策略的第一步都是评估是否需要紧急干预。决定是否需要治疗也同样重要。由于尚无生物学标志物可以预测无症状 PDGFRA-阴性 HE(HEUS) 患者的病情进展,这项决定变得十分困难。

应对所有疑有 HEUS 的患者进行评估,以确定是否为可治愈的继发性病因所致的 HE,包括药物过敏,蠕虫感染,考虑患者是否符合 FIP1L1-PDGFRA 及 M-HES 的诊断也很重要,上述患者均需要接受治疗来控制疾病进展。

在决定暂不治疗某些 HEUS 患者前,需对一些情况加以考虑,包括正式诊断评估前,患者已存在的嗜酸性粒细胞增多的程度和时间,患者接受频繁随访的依从性,长期使用糖皮质激素发生并发症的风险等。

对于选择不进行治疗的 HEUS 患者,应密切监测(在发病初 1-2 年内,至少每三月一次)HES 临床表现的发生。

一旦做出进行治疗的决定,应依据临床类型的分类来指导治疗。


由于全身应用糖皮质激素对于大多数 HES 仍是一线治疗方案,因此应确认患者是否有以下情况:

(1)继发性嗜酸性粒细胞增多需要针对基础疾病治疗(伴随型 HES)(2)PDGFRA-阴性 MPN 或其他糖皮质激素无效的嗜酸性粒细胞增多的骨髓增殖性疾病(3)重叠综合征,若可被糖皮质激素治疗控制,则应优先应用。

区分 L-HES、特发性 HES 及具有全身表现的重叠型 HES ,对二线治疗药物的选择十分关键,尤其是当患者应用激素无效或逐渐耐受的时候。


1. 伴随型 HES

需要特异性治疗的引起嗜酸性粒细胞增多的常见继发原因包括,药物过敏,寄生性蠕虫感染,肿瘤(包括淋巴瘤)以及儿童免疫缺陷疾病。

尽管关于多种继发原因的 HE/HES 不在本文讨论范围之内,并可在已发表的文献中查阅,但仍有几点需要讨论。

第一,详细的病史最为关键,可为诊断提供有价值的线索。该病史应包括所有处方及非处方药清单及包括嗜酸性粒细胞增多发病数月前应用的药物,近期和过去旅行及暴露史,嗜酸性粒细胞疾病家族史及完整的系统回顾。

第二,在接受针对继发病因恰当的治疗后,嗜酸性粒细胞增多恢复正常的时间各不相同。事实上,嗜酸性粒细胞增多可在几天内恢复正常,也可因用药不当而持续数月,蠕虫感染患者也可在治疗显效前出现短暂的嗜酸性增多加重。

最后,若患者对恰当的治疗没有反应,应分析是否存在引起 HES 的其他病因。


2.PDGFR-相关性 MPN

患者证实有 PDGFRA 的重排或突变,应采用甲磺酸伊马替尼(100-400 mg)治疗。

对于心脏受累伴或不伴血清肌钙蛋白水平升高,应在伊马替尼治疗初期使用糖皮质激素(≥ 1 mg/kg 泼尼松或等效药物),预防发生心机坏死(伊马替尼治疗嗜酸性粒细胞增多时发生的一种罕见并发症)。

通常在数日到数周内患者就会对伊马替尼治疗出现反应,达到完全的血液学和分子学缓解的患者也十分普遍。

虽然有报道显示,伊马替尼剂量低至 100 mg 每周就可维持缓解,但由于理论上存在诱导耐药的风险,谨慎起见,应该每日给药。

尽管此前有研究表明,所有的 PDGFRA-阳性患者,都会在停用伊马替尼 2-3 月后复发,最近数据则提示部分患者是可能治愈的,尤其是在长期分子学缓解后。

由于分子学复发通常预示着嗜酸性粒细胞再次增多及数月之后随之出现临床表现,因此推荐对应用伊马替尼的患者,在剂量稳定后每 3-6 月及停药后每 3 月检测一次 FIP1L1- PDGFRA 的表达。

PDGFRA-相关性 MPN 对伊马替尼耐药并不常见,但也有报道。数个新型酪氨酸激酶抑制剂(TKIs), 包括索拉非尼和米哚妥林,在体外具有抗携带 FIP1L1-PDGFRA 融合基因伴最常见的伊马替尼耐药突变(T674I)的细胞活性。目前仅普纳替尼对与临床关系密切的 D842V 突变有活性。

尽管有上述体外实验结果,但伊马替尼耐药 HES 的临床数据仍十分稀缺。

在一个系列病例报道中,尼洛替尼作为初始用药成功用于治疗 M-HES,且尼洛替尼和达沙替尼都可作为补救性治疗方案,治疗不能耐受伊马替尼 PDGFRA-相关性 MPN 个别患者。

索拉非尼已被用于治疗两名 T674I 突变的伊马替尼耐药患者,并出现短暂的治疗反应,然而一例出现了 D842V 阳性克隆,最终导致了该患者死亡。

尚无对伊马替尼耐药的 M-HES 患者应用其他 TKI 的报道。侵袭性疾病的患者,在接受 TKI 治疗后病情仍然进展,应考虑行异基因造血干细胞移植。

伊马替尼也可作为 PDGFRB 重排患者的一线治疗方案,即使不伴基因融合。近期一项包含 26 例患者的病例系列研究显示,完全和持续缓解率可达到 80%

由于 PDGFRB 相关性 MPN 较为罕见,关于其伊马替尼的应用剂量、耐药性及治疗中仅见于零星报道而无具体数据。


3.PDGFR 阴性 M-HES

短期内,大剂量糖皮质激素对 PDGFR 阴性 M-HES 患者的嗜酸性粒细胞增多及临床表现有效,因此对这部分患者的初始管理很有作用。

遗憾的是,许多病人仅出现短暂或部分缓解,需要增加其他药物来治疗。尽管有报道称 PDGFRA-阴性 HES 患者对伊马替尼反应率变化很大(9%-60%),最近来自作者研究中心的数据提示,FIP1L1-PDGFRA–阴性 HES 患者,具有骨髓增殖性特点(疑为克隆性嗜酸性粒细胞受累)是伊马替尼反应率的重要预测因素。

值得注意的是,PDGFR 阴性患者,常需要更大剂量的伊马替尼治疗且反应时间较长。因此推荐伊马替尼剂量为每日 400 mg 连续四周。

疗效不佳的患者应该再次行骨髓检查,这是因为已有超过 1 例患者的报道发现,对、伊马替尼部分反应的患者,可能为未发现的前 B 细胞急性淋巴细胞白血病。

对于激素和伊马替尼疗效不佳的患者,应该依据临床表现的严重性来选择合适的治疗方案。包括羟基脲,干扰素-α,二、三代 TKIs, 异基因造血干细胞移植。

患者疾病表现为侵袭性并具有分子学和遗传学异常,通常会对激素和伊马替尼耐药,包括 FGFR1 突变在内的一些特殊类别的 PDGFR-阴性 M-HES ,这些患者应尽早选用其他替代方案。


4. 重叠型 HES

根据一前瞻性治疗,重叠型 HES 患者可分为 2 组:(1)患者临床表现仅局限于某一器官,症状可被常规糖皮质激素及其他特异性针对受累器官系统的药物控制(2)患者可能有 EGPA,需要激进的治疗手段才能控制潜在的威胁生命的并发症。

中低剂量的糖皮质激素 (如每日 20 mg 泼尼松) 常可控制第一组的症状及组织纤维化,第二组需要大剂量糖皮质激素联合或不联合细胞毒性治疗作为基本治疗方案。


5. 特发性 HES

糖皮质激素仍然是治疗特发性 HES 的主要手段。虽然大剂量应用对于大多数患者有效,但应根据临床表现、合并症及发生终末器官的风险对剂量及应用时间个体化。

一旦嗜酸性粒细胞计数正常,症状缓解,激素剂量需逐渐缓慢减量至等效于每日 10 mg 泼尼松或更低。

若患者出现明显的激素副作用或疗效不佳,根据以往病例,应加用第二种药物。最常用的二线药物有羟基脲(每日 1-2 g 口服)及干扰素-α(每日 1-3mU 皮下注射),有效率均约为 30%。使用聚乙二醇干扰素也达到了上述效果。

低剂量羟基脲(每日 500 mg)可增强干扰素-α治疗 M-HES 的疗效,且不会增加毒性。此研究结果可应用于单用干扰素-α只能达到部分缓解的 HES 患者,可在不增加干扰素-α剂量的情况下,增加其疗效。

环孢素、阿伦单抗、2-氯脱氧腺苷已成功治疗少数 HES 患者,但毒性较大,一般作为应用传统药物耐药患者的治疗选择。

多种其他药物也被用于治疗极少数 HES 病例,数据尚不足推荐其常规使用。研究性治疗经验见下述,这些药物为激素耐药患者带来希望。


6.L-HES

尽管糖皮质激素也是 L-HES 的一线用药,但是许多病人需要应用中大剂量(30-60 mg 泼尼松每日)才能诱导和维持临床缓解。

当发生明显的糖皮质激素副作用或嗜酸性粒细胞增多未能减轻,可同时作用于嗜酸性粒细胞及 T 细胞的干扰素-α,常被推荐为二线用药。

尽管体外实验表明,单一应用干扰素-α可能导致异常淋巴细胞群产生,但与低剂量糖皮质激素联合用于 L-HES,可促进这些细胞的凋亡,此结果尚存争议。

治疗特发性 HES 的其他药物,包括甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素、阿伦单抗已用于治疗减少激素用量的 L-HES 患者,并取得了不同程度的成功。

由于 L-HES 患者发生 T 细胞淋巴瘤的风险增加,应每 6 周行外周血流式细胞术检查肿瘤转化及异常淋巴细胞比例,通过这些实验室证据结合临床对 L-HES 患者密切观察。

若怀疑疾病进展,需再次行骨髓活检和影像学检查进行额外评估。骨髓评估应包括细胞遗传学分析,这是因为染色体异常,尤其是 6q 缺失是 L-HES 患者发生淋巴瘤的早期标志物。


病例(续上)

2010 年,诊断为特发性 HES 的两年后,患者进入美泊利单抗临床试验。接受初次给药(750 mg 静注)一周内,患者 ACE 恢复正常。此后患者继续给予美泊利单抗(每 6 周 750 mg 静注),ACE 范围在 0.2-0.5×109/L。左心室血栓治愈后,患者心功能改善。


新治疗方案及临床试验

一系列嗜酸性粒细胞靶向药物已逐步进入临床,来治疗嗜酸性粒细胞性疾病。

这其中的人源化抗 IL-5 单抗美泊利单抗(mepolizumab)在 HES 的研究中表现最佳。一项双盲安慰剂对照包含 85 例 PDGFRA 阴性患者临床试验的初步研究显示,作为 HES(L-HES)减少激素用量的药物,每月应用美泊利单抗安全有效。

长期安全性和有效性已被随后的研究结果证实。

依据临床协议,美泊利单抗通常仅在患者对标准方案治疗无效并出现威胁生命的 HES(基于病例报道)或伴 EGPA 时使用。

其他治疗 HES 的临床试验新药,包括 benralizumab(一种无岩藻糖基的 IL-5 受体单抗对嗜酸性粒细胞哮喘有效)及 dexpramipexole。


结论

HES 是一组异质性疾病,病因,临床表现及病情进展都较为多变。近年来,随着研究者对多种 HES 发病机制理解的深入,以及包括伊马替尼和抗 IL-5 单抗等低毒性、靶向治疗药物的应用,显著改善了部分 HES 患者的结局。

未来,可供选择的治疗方案将不断增加,在选择治疗方案时,将会越来越多的考虑到个体患者疗效、副作用及药物花费等因素。


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